Publikacja zespołu badawczego pod kierunkiem dr hab. Pawła Sikorskiego w „Science Advances”

10 04 2025

Badacze pod kierunkiem dr hab. Pawła Sikorskiego z Wydziału Biologii Uniwersytetu Warszawskiego opublikowali artykuł w „Science Advances” pt. „Effective recognition of double-stranded RNA does not require activation of cellular inflammation”. Naukowcy skupili się na zagadnieniu w jaki sposób komórki rozpoznają dwuniciowe RNA bez wywoływania stanu zapalnego.

Dwuniciowy RNA (dsRNA, ang. double-stranded RNA) to cząsteczka naturalnie występujaca w komórkach ludzkich, ale jej nadmiar zwykle sygnalizuje zagrożenie – na przykład infekcję wirusową. Organizmy wykształciły skomplikowane mechanizmy pozwalające na wykrywanie dsRNA i inicjowanie odpowiedzi immunologicznej. Dotychczas uważano, że każda skuteczna odpowiedź komórkowa na dsRNA prowadzi do aktywacji stanu zapalnego. Jednak badania zespołu naukowców z Uniwersytetu Warszawskiego pod kierunkiem dr hab. Pawła Sikorskiego, przeprowadzone we współpracy z Uniwersytetem Medycznym w Białymstoku i Uniwersytetem Technicznym w Monachium, pokazały, że odpowiedź na dsRNA może zachodzić bez wzbudzania reakcji zapalnej. Członkami zespołu badawczego, którzy byli zaangażowani w projekt z Laboratorium Epitranskryptomiki Wydziału Biologii UW to: dr Karolina Drążkowska, mgr inż. Julia Cieślicka, mgr Michał Kitowicz i Wiktoria Szymanek.

Komórki ludzkie posiadają dwa główne sposoby reagowania na dsRNA. Pierwszy, zależny od receptorów RIG-I-like (RLR), prowadzi do aktywacji białka MAVS, co skutkuje produkcją interferonów i cytokin prozapalnych. Drugi, niezależny od tej ścieżki, obejmuje białka PKR oraz mechanizm oparty na białkach OAS/RNaza L, które hamują wzrost komórki lub niszczą RNA, uniemożliwiając namnażania się wirusa.

– Nasze badania wykazały, że te dwa mechanizmy mogą działać niezależnie od siebie. Oznacza to, że komórka może zahamować własny wzrost i niszczyć RNA wirusa bez konieczności uruchamiania pełnej odpowiedzi zapalnej. To odkrycie sugeruje, że organizm dysponuje subtelniejszymi strategiami obrony, które nie zawsze wymagają uruchamiania energochłonnych procesów zapalnych – mówi dr hab. Paweł Sikorski, kierownik Laboratorium Epitranskryptomiki, z Wydziału Biologii i Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych UW.

Dodatkowo, dsRNA może pochodzić z wewnątrzkomórkowych procesów, co może tłumaczyć, dlaczego komórkowy system obronnościowy aktywuje jedynie ścieżki hamujące metabolizm komórkowy, a nie prowadzące do produkcji interferonów i cytokin prozapalnych. Takie zahamowanie metabolizmu może dać komórce czas na usunięcie zagrożenia związanego z pojawieniem się dsRNA. Natomiast aktywacja receptorów RLR najprawdopodobniej ma na celu szybkie ostrzeżenie innych komórek w organizmie o potencjalnym zagrożeniu – wirusie – i przygotowanie jeszcze niezainfekowanych komórek do walki z nim. W przypadku dsRNA pochodzenia endogennego nie ma potrzeby wywoływania stanu zapalnego i ostrzegania sąsiednich komórek o możliwym zagrożeniu.

Wirusy próbują unikać wykrycia przez zainfekowane komórki, stosując różne strategie, jak na przykład modyfikowanie własnego RNA tak, aby przypominało RNA gospodarza. Naukowcy zbadali wpływ trzech najczęściej występujących u ludzi modyfikacji RNA – N6-metyloadenozyny (m⁶A), 5-metyloocytozyny (m⁵C) i pseudourydyny (Ψ) – na immunogenność dsRNA. Okazało się, że same modyfikacje nie wpływają znacząco na zdolność dsRNA do wywołania odpowiedzi immunologicznej. Jedynie obecność m⁶A osłabiała działanie szlaku zależnego od OAS/RNazy L, prawdopodobnie poprzez rozluźnienie struktury dsRNA.

Badacze odkryli, że struktura podwójnej nici RNA odgrywa kluczową rolę w rozpoznawaniu takiej cząsteczki jako zagrożenia. Ścieżki zależne od OAS/RNaza L i PKR są aktywowane przede wszystkim przez samą obecność dwuniciowego RNA, bez względu na jego specyficzne modyfikacje. Z kolei receptory RLR, które inicjują stan zapalny, są bardziej wrażliwe na to, jakie grupy chemiczne znajdują się na końcach dsRNA.

Interesujące jest to, że komórki potrafią rozpoznać dsRNA nawet wtedy, gdy nie dochodzi do aktywacji receptorów RLR. To sugeruje, że mechanizmy obronne komórki są bardziej złożone, niż dotychczas sądzono, i mogą działać selektywnie w zależności od kontekstu zagrożenia.

Wnioski ze wspomnianych odkryć mają potencjalne zastosowanie w projektowaniu nowych terapii przeciwwirusowych oraz wpływ na rozwój technologii RNA, takich jak szczepionki mRNA. Skoro odkryto, że niektóre modyfikacje RNA mogą pozwolić na uniknięcie wykrycia przez układ immunologiczny, można je wykorzystać do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności szczepionek czy leków bazujących na RNA.

– Pokazaliśmy, że rozpoznanie dsRNA w komórkach ludzkich może przebiegać na różne sposoby – z aktywacją stanu zapalnego albo bez niej. To ważny krok w zrozumieniu, jak działa nasz układ odpornościowy i jak można manipulować tymi mechanizmami w celach terapeutycznych – dodaje dr hab. Paweł Sikorski.

Fot. Członkowie Laboratorium Epitranskryptomiki zaangażowani w projekt: (od lewej) Michał Kitowicz, Karolina Drążkowska, Paweł Sikorski, Julia Cieślicka i Wiktoria Szymanek